近日，中国科学技术大学工程科学学院近代力学系公泽教授联合姜洪源教授团队，在力学与生物学交叉领域取得重要进展。研究团队围绕细胞伪足动态不稳定性的力学起源，建立了整合膜张力调控的布朗棘轮机制、肌球蛋白收缩和粘附分子键随机结合动力学的力化学理论框架，揭示了分子离合器上的力加载速率与载荷大小共同调控片状伪足稳定性的物理机制。相关成果以“Force loading on molecular clutches governs the stability of cell lamellipodia”为题，6月2日发表于《美国科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）。
细胞在迁移、免疫反应和肿瘤侵袭等生命过程中，持续感知并适应周围力学环境。位于细胞前缘的片状伪足是细胞力学感知的重要结构，常表现出周期性的前伸—回缩振荡（见图1）。然而，这种动态失稳行为如何由细胞内肌球蛋白收缩、肌动蛋白聚合、粘附分子结合以及细胞外基质形变之间的耦合产生，长期缺乏清晰的理论解释。针对这一问题，研究团队建立了基于粘附分子离合器（molecularclutch）的伪足动力学的理论框架，进一步结合蒙特卡洛模拟、平均场理论和稳定性分析，系统刻画了细胞铺展过程中粘附牵引力、粘附分子键结合数目、细胞铺展和肌动蛋白逆向流动速度的演化过程。
研究结果表明，片状伪足的稳定性主要受两个物理量调控：分子离合器上的力加载速率以及所承载力载荷大小。当加载速率较低时，分子离合器能够维持较长时间的结合，并逐步积累粘附牵引力，从而支撑伪足前伸；而当单个离合器受力超过可承受阈值时，已结合的离合器会发生级联解离，导致牵引力骤降引发伪足回缩。因此，片状伪足周期性的前伸—回缩振荡，正是由牵引力逐步积累与粘附快速失效的循环过程所驱动。
图1.片状伪足动力学的实验观察与布朗棘轮—马达—离合器模型示意图
基于上述机制，研究团队进一步以力加载为核心，将伪足动力学归纳为三类典型状态（图2）。当分子离合器上的加载速率过高、单个离合器受力也迅速升高时，离合器在结合后很快解离，难以形成持续的粘附牵引力，片状伪足表现为小幅、短周期的摩擦滑移状态；当加载速率相对较低时，离合器能够逐步积累牵引力并支撑伪足前伸，但随着单个离合器受力超过可承受阈值，已结合离合器发生级联解离，牵引力快速下降，从而产生周期性的前伸—回缩，即加载—失效状态；当加载速率和单个离合器受力大小均低于临界阈值时，离合器能够持续结合并稳定传递力，片状伪足则进入相对稳定铺展的粘着稳定状态。
图2.力加载调控片状伪足的三种动力学状态
该理论模型进一步解释了细胞如何响应不同的细胞外基质刚度、肌球蛋白活性和分子离合器力学性质。研究表明，基质刚度可通过调节分子离合器上的力加载速率，驱动伪足在稳定铺展、周期振荡和摩擦滑移等状态之间转换；肌球蛋白收缩力则同时改变力加载速率和单个离合器受力大小，从而对片状伪足振荡的幅度和周期产生双相调控。此外，模型还揭示了粘着斑蛋白（vinculin）可通过降低有效离合器刚度、增加离合器结合数目，使系统更容易进入粘着稳定状态，从而实现更稳定的力传递。
为验证理论预测，研究团队进一步将模型结果与已有实验数据进行对照。模型不仅能够再现不同细胞外基质模量条件下片状伪足稳定铺展或周期振荡的行为，还预测了肌球蛋白活性变化对片状伪足振荡幅度和周期的双相调控规律（图1和图3）。同时，模型还能够定量复现肌球蛋白活性降低后细胞铺展速度和铺展面积增加的实验趋势，以及DNA张力探针实验中单个整合素分子力加载速率等实验观测结果。模型预测与众多先前实验报道相一致，进一步支撑了粘附分子上力加载在细胞力学感知中的关键作用。
图3.肌球蛋白收缩力对片状伪足动力学的调控及模拟与实验验证
该研究从力学角度阐明了细胞如何通过分子离合器上的力加载过程，整合细胞内部收缩力、粘附分子键特性以及细胞外基质力学信息，为理解细胞铺展和迁移中的片状伪足不稳定性提供了统一的定量框架。相关理论有助于加深对细胞迁移、免疫响应、神经发育和癌症侵袭等过程中力学调控机制的理解。
论文作者中，中国科学技术大学工程科学学院近代力学系博士生薛睿豪、硕士生康乐孜为共同第一作者，公泽教授、姜洪源教授为共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2604349123
（近代力学系）
